Parkinson beginnt im Darm und gelangt über den Vagusnerv ins Hirn

Lange vor den ersten motorischen Störungen leiden Parkinson-Patienten an Beeinträchtigungen des Geruchssinnes, Verdauungsproblemen und Schlaflosigkeit. Könnte das bedeuten, dass die Erkrankung in Nase und Magen-Darm-Trakt beginnt? Dänische Forscher haben herausgefunden, dass zumindest letzteres zuzutreffen scheint: Kappt man einen bestimmten Nerven zwischen Magen und Gehirn, verringert sich das Risiko, an Morbus Parkinson zu erkranken.

Parkinson und falsch gefaltete Proteine

Genau wie Alzheimer gilt Morbus Parkinson als sogenannte α-Synucleinopathie. Das sind neurodegenerative Erkrankungen, die sich durch die Ansammlung des Eiweißes α-Synuclein in Nervenzellen auszeichnen. Das gesunde Protein sitzt in der Zellmembran und reguliert die Ausschüttung von Dopamin, eines wichtigen Botenstoffes für die Kommunikation zwischen Nervenzellen.

Bei Parkinson und Alzheimer ist die Aminosäurekette des α-Synuclein falsch aufgefaltet. Das führt dazu, dass weitere Proteine nicht korrekt gebildet werden. Zusammen mit dem defekten α-Synuclein sammeln sie sich im Zellinneren als Lewy-Körperchen an. Diese erscheinen bei Parkinson vornehmlich in der Substantia nigra, die für die Produktion des Botenstoffes Dopamin zuständig ist.

Das fehlerhafte α-Synuclein vermag das Dopamin nicht mehr zu verpacken und aus der Zelle auszugeschleusen. Die betroffenen Zellen sterben infolge der Ansammlung des Neurotransmitters ab. So kommt es zur Abnahme der Dopaminproduktion und neurologischen Ausfällen [1].

Parkinson kommt aus dem Darm: Die Dual-Hit-Hypothese

Diese Lewy-Körperchen treten zuerst an zwei Stellen auf: In den Enden des Riechnerven (Bulbi olfactorii) und in Nervengeflechten der Schleimhaut von Magen und Darm (Meissner-Plexus, Plexus submucosus). Das hat den mittlerweile in Ulm tätigen Neuroanatomen Prof. Heiko Braak bereits 2007 zu der Hypothese veranlasst, dass die Erkrankung an diesen beiden Stellen beginnt und sich ins zentrale Nervensystem ausbreitet. Dabei vermutete er, dass ein virales Pathogen über die Bulbi olfactorii ins Gehirn gelangt. Mit Nasensekret verschluckt soll es sich zugleich aus Magen und Darm über den Meissner-Plexus ins Gehirn vorarbeiten. Daher die Bezeichnung Zwei-Treffer-Hypothese (Dual-Hit-Hypothese) [2].

Erste Bestätigungen im Tiermodell

Dass an dieser Vermutung etwas dran sein muss, konnten Neurologen aus der Arbeitsgruppe von Prof. Heinz Reichmann der TU Dresden schon 2012 zeigen. Sie wiesen nach, dass Umweltgifte im Nervensystem des Magen-Darm-Traktes von Mäusen zur Freisetzung von α-Synuclein führen. Dieses gelangt über das sympathische ins zentrale Nervensystem. Durchtrennten sie bestimmte Äste des Nervus vagus in der Nähe des Magens, unterbrach das diese Progression [3].

Der Nervus vagus und seine Bedeutung für Magen und Darm

Den Nervus vagus kennen einige vielleicht noch als zehnten Hirnnerven aus dem Biologieunterricht. Er ist der wichtigste Nerv des parasympathischen Nervensystems, das fast alle inneren Organe reguliert. Vorderer und hinterer Bauchast (Truncus vagalis anterior, Truncus vagalis posterior) versorgen Magen, Darm, Leber und Nieren. An Magen und Darm bilden die Äste eigene Nervengeflechte (Plexus gastricus, Plexus coeliacus), die für peristaltische Bewegungen und die Sekretion der Drüsen verantwortlich zeichnen.

Vagotomie: Nervendurchtrennung gegen Magengeschwüre

Das Magenepithel muss sich vor einem selbstgemachten unangenehmen Milieu schützen, denn es produziert Salzsäure. Funktioniert der Schutz durch Schleimsubstanzen (Muzine) nicht oder wird zu viel Säure gebildet, greift das die Magenwand an und führt zur Bildung von Geschwüren.

Dass der Nervus vagus die säurebildenden Zellen steuert, nutzten Chirurgen früher bei Geschwüren von Magen und Zwölffingerdarm für eine Radikalkur namens Vagotomie. Die operative Durchtrennung von Nervenästen vermindert die Säurebildung und verbessert die Beschwerden.

Selektive proximale Vagotomie bedeutet das Durchschneiden der vom Magen ausgehenden Nerven bis auf jene des Magenpförtners (Pylorus), der die Magenentleerung regelt. Beide Bauchäste des Nervus vagus durchtrennt man hingegen bei der trunkalen Vagotomie.

Heute lassen sich solche Operationen meistens vermeiden. Vagotomien sind in der Durchführung nicht trivial und in der Folge kam es oft zu Störungen der Magenentleerung und anderen Begleiterscheinungen. Die Mehrzahl der Magengeschwüre verursacht das Bakterium Helicobacter pylori, das sich heute mit Antibiotika bekämpfen lässt. Zum anderen kann man die Säureproduktion medikamentös durch Protonenpumpenhemmer einschränken. Trotzdem leben noch viele Patienten, die sich einmal einer solchen Operation unterzogen haben.

Magengeschwürpatienten helfen bei der Ursachenforschung des Parkinson

Schwedische Forscher des Karolinska-Institutes in Stockholm haben 2017 eine Registerstudie veröffentlicht, in der sie Patienten mit Vagotomie auf Parkinson-Erkrankung untersuchten [4]. Dafür nutzten sie die nationale Gesundheitsdatenbank und suchten alle Patienten, die sich zwischen 1970 und 2010 einer Vagotomie unterzogen hatten. Diese 9.430 Patienten verglichen die Wissenschaftler mit 377.200 normierten Kontrollpersonen.

Im Beobachtungszeitraum stellten sie im gesamten Patientenkollektiv 4.930 Fälle von Parkinson fest, davon 101 unter den Vagotomiepatienten. Das entspricht 1,07 Prozent im Vergleich zu 1,28 Prozent in der Kontrollgruppe. Betrachteten sie nur die Patienten mit trunkaler Vagotomie, lag das Parkinson-Risiko um 22 Prozent unter dem der Kontrollen. Lag die Vagotomie schon mehr als fünf Jahre zurück, sank das Risiko sogar um 41 Prozent.

Ganz ähnliche Ergebnisse zeigten bereits die Auswertungen des dänischen Patientenregisters durch Wissenschaftler der Universität Aarhus 2015. Diese hatten 14.883 Vagotomiepatienten untersucht, die zwischen 1977 und 1995 operiert wurden und mindestens fünf Jahre Nachbeobachtungszeit (follow-up) vorweisen konnten. Davon behandelte man 5339 trunkal, 5870 selektiv. Diese Gruppe verglichen die Forscher mit über 120.000 Kontrollpersonen ohne Vagotomie. Hier waren die Ergebnisse nicht ganz so eindeutig, wiesen aber in die gleiche Richtung [5].

Kein endgültiger Beweis, aber ein deutlicher Hinweis

Insgesamt zeigt die schwedische Studie, dass Patienten mit einer trunkalen Vagotomie tendenziell ein niedrigeres Risiko für eine Erkrankung an Parkinson aufwiesen. Bei selektiver Vagotomie war der Unterschied nicht so signifikant. Das dürfte daran liegen, dass bei diesem Operationsverfahren die Erkrankung immer noch von den vom Darm kommenden Vagusästen ausgehen kann. Zudem besteht nach der Dual-Hit-Hypothese von Braak immer noch die Möglichkeit des Vordringens über Bulbi olfactorii, Nasenepithel und/oder Speiseröhre jenseits der vagotomierten Bereiche.

Das verminderte Auftreten von Parkinson nach Vagotomie ist der erste Beweis dafür, dass die Krankheit im Darm beginnt und nicht umgekehrt die dortige Ansammlung von α-Synuclein eine Folge davon darstellt. Denn zuvor konnten Wissenschaftler vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Bonn durch Tierversuche nachweisen, dass das α-Synuclein auch den umgekehrten Weg vom Gehirn in Richtung Verdauungstrakt nehmen kann. Das hatte den α-Synculeinnachweis in Magen und Darm als frühzeitigen Indikator einer Parkinson-Erkrankung in Frage gestellt [6].

Was bringt uns diese neue Erkenntnis?

Für die Therapie bringen diese Forschungsergebnisse aktuell noch keine neuen Ansatzpunkte. Aber je besser das Verständnis der Vorgänge im Vorfeld der Erkrankung, desto besser sind die Aussichten zur Erschließung neuer Behandlungsmöglichkeiten. Irgendwann kann man vielleicht die Ausbreitung des fehlgefalteten α-Synucleins verhindern. Möglicherweise klärt sich auch, ob ähnliche Verbreitungsmechanismen bei anderen α-Synucleopathien wie Alzheimer und Lewy-Körper-Demenz ebenfalls eine Rolle spielen.

Interessant wäre herauszufinden, was die Fehlfaltung des α-Synukleins auslöst und was das mit Magen oder Riechschleimhaut zu tun hat. Die Dresdener Forscher um Prof. Reichmann halten in ihrer Publikation Umweltgifte für die Verursacher und verwendeten für ihre Mäuseversuche das Pestizid Rotenon. Ebenso scheinen die Darmbakterien und einige ihrer Giftstoffe (Endotoxine) eine Rolle zu spielen, wie andere Tierversuche zeigten [7].

Literatur und Quellen 

  1. Norris EH, Giasson BI, Lee VM.: Alpha-synuclein: normal function and role in neurodegenerative diseases. Curr Top Dev Biol. 2004;60:17-54.
  2. Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H.: Parkinson’s disease: a dual-hit hypothesis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2007 Dec;33(6):599-614.
  3. Pan-Montojo F, Schwarz M, Winkler C, Arnhold M, O’Sullivan GA, Pal A, Said J, Marsico G, Verbavatz JM, Rodrigo-Angulo M, Gille G, Funk RH, Reichmann H.: Environmental toxins trigger PD-like progression via increased alpha-synuclein release from enteric neurons in mice. Sci Rep. 2012;2:898.
  4. Liu B, Fang F, Pedersen NL, Tillander A, Ludvigsson JF, Ekbom A, Svenningsson P, Chen H, Wirdefeldt K.: Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study. 2017 May 23;88(21):1996-2002
  5. Svensson E, Horváth-Puhó E, Thomsen RW, Djurhuus JC, Pedersen L, Borghammer P, Sørensen HT.: Vagotomy and subsequent risk of Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2015 Oct;78(4):522-9.
  6. Ulusoy A, Phillips RJ, Helwig M, Klinkenberg M, Powley TL, Di Monte DA.: Brain-to-stomach transfer of α-synuclein via vagal preganglionic projections. Acta Neuropathol. 2017 Mar;133(3):381-393.
  7. Kelly LP, Carvey PM, Keshavarzian A, Shannon KM, Shaikh M, Bakay RA, Kordower JH.: Progression of intestinal permeability changes and alpha-synuclein expression in a mouse model of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2014 Jul;29(8):999-1009.